Czym jest hemofilia?

Hemofilia to rzadkie schorzenie genetyczne spowodowane mutacją w genie odpowiedzialnym za produkcję jednego z czynników krzepnięcia – białka, które pomaga zatrzymać krwawienie. W praktyce oznacza to, że krew osób z hemofilią nie krzepnie tak, jak powinna, co może prowadzić do nadmiernych i spontanicznych krwawień.

Hemofilia jest dziedziczna, co oznacza, że jest przekazywana z pokolenia na pokolenie. Chorują na nią głównie mężczyźni, chociaż kobiety mogą być nosicielkami i przekazywać ją swoim dzieciom. Zdarza się również, że hemofilia występuje u osób bez rodzinnej historii tej choroby.

Pierwsze objawy hemofilii mogą pojawić się już w dzieciństwie, kiedy to u dziecka mogą występować siniaki lub krwawienia do stawów, na przykład kolanowych czy łokciowych.

Jakie są rodzaje hemofilii?

Hemofilię można podzielić na trzy rodzaje, w zależności od brakującego czynnika krzepnięcia:

Hemofilia A: Spowodowana mutacją genu odpowiedzialnego za produkcję czynnika VIII.

Hemofilia B: Spowodowana mutacją genu odpowiedzialnego za produkcję czynnika IX.

Hemofilia C: Najrzadszy typ, związany z niedoborem czynnika XI, wynikający z mutacji genu odpowiedzialnego za jego produkcję.

W zależności od stężenia czynnika krzepnięcia we krwi, wyróżniamy trzy stopnie nasilenia hemofilii:

Ciężka postać: Aktywność czynnika krzepnięcia <1%; Częste krwawienia do stawów i mięśni występują spontanicznie, czyli bez wyraźnej przyczyny. Powtarzające się krwawienia mogą prowadzić do artropatii, czyli postępujących zmian degeneracyjnych w stawach, co ogranicza ich ruchomość i utrudnia codzienne życie.

Umiarkowana postać: Aktywność czynnika krzepnięcia 1-5%; Krwawienia rzadko występują spontanicznie, a częściej są wynikiem urazów, skaleczeń, zabiegów chirurgicznych lub stomatologicznych.

Łagodna postać: Aktywność czynnika krzepnięcia 5-40%; Nie występują krwawienia spontaniczne. Nadmierne krwawienia pojawiają się głównie w wyniku urazów lub zabiegów chirurgicznych.

Jak diagnozuje się hemofilię?

Właściwe rozpoznanie hemofilii jest kluczowe dla minimalizowania powikłań, jakie może powodować choroba. Wczesne rozpoznanie choroby pozwala również zapewnić pacjentom komfort i bezpieczeństwo od pierwszych dni życia z chorobą.

Hemofilię diagnozuje się w oparciu o:

• Wywiad rodzinny

Lekarz przeprowadza dokładny wywiad rodzinny w kierunku hemofilii i skłonności do krwawień, szczególnie u matki chorego.

• Badania laboratoryjne

Rutynowo wykonuje się: Morfologię krwi obwodowej z oznaczeniem liczby płytek krwi oraz przesiewowe badania układu krzepnięcia krwi ( czas protrombinowy; PT, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)). Jeżeli wynik testu aPTT jest wydłużony a PT prawidłowy, konieczne jest oznaczenie aktywności czynników krzepnięcia: VIII, IX, XI i XII oraz aktywności i antygenu czynnika von Willebranda, aby zróżnicować hemofilię z innymi skazami krwotocznymi.

• Badania genetyczne

Identyfikacja w DNA mutacji powodującej hemofilię.

• Wystąpienie objawów klinicznych choroby

Do objawów klinicznych hemofilii zaliczamy: łatwe powstawanie siniaków, samoistne krwawienia (np. do stawów i mięśni, śródczaszkowe), nadmierne krwawienia po urazie lub operacji.

Kiedy należy podejrzewać hemofilię u dziecka?

• Jeżeli hemofilia występowała w rodzinie mamy chłopca (bracia mamy, wujkowie ze strony matki mamy, ojciec mamy chory na hemofilię) lub brat chłopca chory na hemofilię.
• W przypadku, jeśli mama jest potencjalną lub pewną nosicielką, ale w rodzinie rodzą się same dziewczynki.
• Kiedy wywiad rodzinny jest ujemny, ale u chłopca występują objawy skazy krwotocznej.

Mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, dlatego jeśli gen na tym chromosomie jest uszkodzony, u mężczyzny pojawiają się objawy hemofilii. Kobieta może zachorować na hemofilię wrodzoną wtedy, gdy: posiada tylko jeden chromosom X, doszło do inaktywacji prawidłowego chromosomu X lub dziedziczy uszkodzony chromosom X zarówno od matki (nosicielki hemofilii), jak i od ojca chorego na hemofilię. Hemofilia C jest rzadsza i może dotykać zarówno kobiety, jak i mężczyzn, ponieważ jej dziedziczenie nie jest związane z płcią.

Około 30% przypadków hemofilii wrodzonej występuje bez wcześniejszych przypadków w rodzinie, na skutek wystąpienia tzw. mutacji de novo.

Krew krąży w naczyniach krwionośnych w stanie płynnym i krzepnie w razie uszkodzenia naczynia. Ten proces nazywa się hemostazą. Gdy naczynie krwionośne jest uszkodzone, płytki krwi gromadzą się w miejscu uszkodzenia tworząc skrzep, który blokuje wypływ krwi. Aby skrzep był stabilny, potrzebne jest białko – fibryna.

Fibryna powstaje w wyniku kaskady krzepnięcia, w której bierze udział wieleczynników krzepnięcia. Proces rozpoczyna się, gdy jedno z białek zostaje aktywowane, które aktywuje kaskadowo kolejny czynnik. Wynikiem tej reakcji jest powstanie siatki włókien fibrynowych, które wzmacniają skrzep. Jeśli brakuje jednego z czynników lub działa on nieprawidłowo, skrzep jest niestabilny i występuje problem z zahamowaniem krwawienia.

Leczenie profilaktyczne

Hemofilia jest jedną z chorób rzadkich, które dobrze poddają się leczeniu. Z roku na rok poprawia się sytuacja chorych na hemofilię. Pacjenci mają coraz lepszy dostęp do leczenia, które zapobiega krwawieniom i powikłaniom.

Istotną rolę w wyborze formy leczenia dla pacjenta stanowią wytyczne Światowej Organizacji Hemofilii (World Federation of Hemophilia, WFH). Wytyczne WFH w leczeniu hemofilii to kompleksowy dokument opracowany przez międzynarodowy zespół ekspertów, w skład którego wchodzą specjaliści z wielu dziedzin medycyny. Celem wytycznych jest dostarczenie praktycznych rekomendacji dotyczących diagnostyki, leczenia oraz zarządzania opieką nad pacjentami z hemofilią. Obejmują one 340 zaleceń opartych na dowodach naukowych i konsensusie ekspertów. Wytyczne służą jako ramy dla rozwoju kompleksowego systemu opieki zdrowotnej wspierającego osoby z hemofilią. Z dokumentu mogą korzystać lekarze, decydenci oraz organizacje pacjenckie na całym świecie, dążąc do ujednolicenia standardów opieki i poprawy jakości życia chorych.

Wytyczne zawierające kluczowe zasady opieki nad pacjentem z hemofilią są dostępne w poniższym linku: Wytyczne Światowej Organizacji Hemofilii

W ramach działań World Federation of Hemophilia (WFH) stworzono specjalną platformę Shared Decision Making Tool (https://sdm.wfh.org/), której celem jest wsparcie pacjentów z hemofilią A i B poprzez udostępnienie materiałów edukacyjnych, webinariów z ekspertami oraz rzetelnych informacji dotyczących leczenia, co w efekcie ma pomóc chorym w podejmowaniu świadomych decyzji w procesie leczenia. To interaktywne wsparcie ułatwia rozmowę z lekarzem, pozwalając lepiej zrozumieć dostępne opcje terapii, ich skuteczność i dopasowanie do indywidualnych potrzeb. Dzięki niemu pacjenci mogą aktywnie uczestniczyć w wyborze najlepszego dla siebie leczenia, opierając się na rzetelnych informacjach i aktualnych badaniach naukowych.

Profilaktyka

Hemofilia jest jedną z rzadko występujących chorób, które można skutecznie leczyć za pomocą leków przywracających hemostazę, tzw. leków hemostatycznych. Zgodnie z wytycznymi WFH, standardem w leczeniu pacjentów z ciężką hemofilią jest profilaktyka krwawień, którą można prowadzić za pomocą regularnego dożylnego podawania koncentratów czynników krzepnięcia (terapia substytucyjna), leków omijających inhibitor czynnika krzepnięcia lub podskórnego podawania leku zawierającego specyficzne przeciwciała, np. naśladujących aktywny czynnik VIII (terapia niesubstytucyjna). Decyzję o wyborze schematu leczenia należy podejmować wspólnie, tj. w oparciu o opinię lekarza prowadzącego oraz preferencje pacjenta/opiekuna (za pomocą SDM) z myślą o jak najlepszym przestrzeganiu schematu leczenia. Leczenie profilaktyczne zwykle rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie, aby zapobiegać powikłaniom związanym z nawracającymi krwawieniami do stawów i mięśni.

Pacjenci z hemofilią powinni mieć dostęp do bezpiecznego i skutecznego leczenia, które:

• zapobiega krwawieniom (profilaktyka),
• leczy krwawienia spontaniczne, przełomowe lub spowodowane urazami.

Przyszłością leczenia hemofilii są także terapie genowe, które w ostatnich latach znacznie się rozwinęły. Badania kliniczne wykazują, że terapie genowe mogą przynieść znaczną poprawę jakości życia pacjentów z hemofilią A i B.

Z uwagi na to, że pojawienie się inhibitora (przeciwciał neutralizujących) wobec czynnika krzepnięcia jest najistotniejszym powikłaniem terapii substytucyjnej, u pacjentów z hemofilią A, należy regularnie monitorować status inhibitorów krzepnięcia. Dotyczy to zwłaszcza pierwszych 50 dni ekspozycji u około 25-30% pacjentów z ciężką hemofilią A i 8-10% pacjentów z ciężką hemofilią B. Obecnie najlepszym sposobem eliminacji inhibitorów jest indukcja tolerancji immunologicznej (ITI). Pacjenci z inhibitorami powinni mieć dostęp do ITI oraz odpowiednich środków hemostatycznych i możliwości przeprowadzenia interwencji chirurgicznych w wyspecjalizowanych ośrodkach. Pacjenci, u których ITI nie jest skuteczne, mogą odnieść korzyść ze stosowania leków omijających inhibitor lub terapii niesubstytucyjnych.

Bez względu na to, jaką formę leczenia profilaktycznego stosuje chory na hemofilię, zawsze pierwszą czynnością w sytuacjach nagłych w przypadku urazu zagrażającego życiu jest przetoczenie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Zgodnie z zasadą „Najpierw czynnik” — chory na hemofilię w razie zaistnienia urazu (zwłaszcza głowy) lub wystąpienia powikłań krwotocznych powinien otrzymać jak najszybciej koncentrat deficytowego czynnika krzepnięcia dożylnie. Każda zwłoka (np. w celu wykonania badań diagnostycznych) zwiększa ilość wynaczynionej krwi i stanowi zagrożenie dla zdrowia, a w niektórych sytuacjach klinicznych dla życia chorego. Ponadto, w dobie nowych form leczenia profilaktycznego, przy interpretacji uzyskanych wyników badań układu krzepnięcia krwi należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ obecności tych cząsteczek na wyniki badań laboratoryjnych oraz uwzględnić potrzebę ewentualnego dostosowania odpowiednich metod pomiarowych, np. do oznaczania aktywności czynnika krzepnięcia.

PROGRAM LEKOWY

Pacjenci pediatryczni z hemofilią A i B, niewykazujący obecności inhibitora czynnika krzepnięcia objęci są programem lekowym B.15 „Zapobieganie krwawieniom u dzieci z hemofilią A i B”. W tym programie pacjenci spełniający kryteria włączenia do programu mają dostęp do następujących terapii:

• stosowanie koncentratów czynników krzepnięcia, odpowiednio czynnika VIII lub czynnika IX – osoczopochodnych (ludzkich) oraz rekombinowanych lub rekombinowanych o przedłużonym działaniu;
• stosowanie emicizumabu;
• program wywoływania tolerancji immunologicznej dla chorych z nowo wytworzonym inhibitorem czynnika krzepnięcia.

Kwalifikacji dokonuje Zespół Koordynujący ds. kwalifikacji i weryfikacji leczenia w programie zapobiegania krwawieniom u dzieci z hemofilią A i B powołany przez Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia.

NARODOWY PROGRAM LECZENIA CHORYCH NA HEMOFILIĘ I POKREWNE SKAZY KRWOTOCZNE

Pacjenci, którzy chorują na hemofilię A lub B powikłaną inhibitorem, niezależnie od wieku (dzieci i dorośli) oraz pacjenci dorośli niewykazujący obecności inhibitora czynnika krzepnięcia leczeni są w ramach Narodowego Programu Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne na lata 2024-2028. Za realizację programu odpowiada Narodowe Centrum Krwi.

Za kwalifikację pacjentów do programu, w oparciu o wnioski przekazywane przez ich lekarzy prowadzących, odpowiada Rada Programu.

W Narodowym Programie pacjenci spełniający kryteria włączenia do programu mają dostęp do następujących terapii:

• koncentrat czynnika VIII,
• koncentrat rekombinowanego czynnika VIII,
• koncentrat czynnika IX,
• koncentrat rekombinowanego czynnika IX,
• koncentrat czynnika VIII zawierający czynnik von Willebranda w proporcji VWF:FVIII co najmniej 1:1,
• koncentrat czynnika VIII zawierający czynnik von Willebranda w proporcji VWF:FVIII co najmniej 2:1,
• koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC),
• koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (APCC),
• emicizumab,
• koncentrat czynnika VII,
• koncentrat rekombinowanego czynnika VIIa,
• koncentrat rekombinowanego wieprzowego czynnika VIII,
• koncentrat fibrynogenu,
• koncentrat czynnika XIII,
• desmopresyna dożylna w ampułkach,
• desmopresyna donosowa.

Referencje:

1. Windyga, J., Łopaciuk, S., Stefańska, E., & Klukowska, A. (2004). Hemofilia i pokrewne skazy krwotoczne w Polsce. Pol Arch Med Wew, 112, 1197-1202.

2. Srivastava A, i wsp.; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Epub 2020 Aug 3. Erratum in: Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699.

3. Coffin D, i wsp. Development of the World Federation of Hemophilia Shared Decision-Making Tool. Haemophilia. 2024 Nov;30(6):1298-1308.

4. Fischer K, i wsp; European Haemophilia Safety Surveillance (EUHASS) participants. Inhibitor development according to concentrate after 50 exposure days in severe hemophilia: data from the European Haemophilia Safety Surveillance (EUHASS). Res Pract Thromb Haemost. 2024 May 27;8(4):102461.

5. Zawilska, K., Windyga, J., Łętowska, M. Zasady udzielania doraźnej pomocy przeciwkrwotocznej chorym na hemofilię i pokrewne skazy krwotoczne przez lekarzy